舍格伦综合征(Sjogren syndrome, SS)是一种类似于移植物抗宿主反应的自身免疫性疾病，导管上皮及淋巴样细胞的组织相容性抗原的改变，使机体不能自我识别，支配细胞和细胞协同作用的基因失常，导致一系列自身免疫性疾病的病变过程。

1 自发性动物模型

由于诱导性干燥综合征动物模型仅能从局部模拟人类干燥综合征发病情况，自从20世纪60年代末有研究者发现 NZB/WFI小鼠的泪腺和涎腺等外分泌腺有单个核细胞浸润，以及小鼠肾损害等病理变化与人类SS表现相似后，更多的研究开始关注于寻找和人类SS相近的自发性动物模型，通过这些自发性动物模型研究干燥综合征的发病机制，取得了很多进展。

1.NOD小鼠  NOD小鼠是一种具有自发胰岛素依赖型糖尿病倾向的小鼠。该小鼠不仅胰腺内有大量淋巴细胞浸润，而且在颌下腺、泪腺及其他器官也发现淋巴细胞浸润。雌性小鼠糖尿病及涎腺炎的发生率高于雄鼠。此种小鼠颌下腺和泪腺浸润的淋巴细胞中CD4+T细胞较CD8+T细胞和B细胞更显著。随着NOD小鼠颌下腺淋巴细胞浸润的发展，白细胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-7、IL-10、IL-12、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-a的mRNA表达逐渐增多，但不表达IL-4，这和在人类干燥综合征中的观察是一致的。NOD小鼠在8周时即可出现泪腺巴细胞浸润，并开始出现干扰素诱导蛋白-10(IP-10)和对活化和正常T细胞表达及分泌调控的蛋白质(RANTES)mRNA的表达。用抗RANTES抗体治疗6～11周龄NOD小鼠，其泪腺的炎症反应显著下降，推测其在泪腺炎的发展中有重要作用。NOD小鼠血清可检测到抗甲状腺抗体、抗胰抗胰岛β细胞抗体、抗腮腺和颌下腺的腺泡和导管上皮细胞抗体，也可检测到和人类干燥综合征发病相关的细胞骨架蛋白a-fodrin抗体，该抗体的存在和涎腺淋巴细胞浸润相关。NOD和20周龄 NOD-SCID小鼠颌下腺和腮腺基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的mRNA表达增加，这些酶能够降解细胞外基质成分，可导致上皮细胞死亡，参与免疫反应过程，NOD小鼠淋巴细胞浸润进展是和抗体介导的分泌功能下降相伴随的，自身抗体在分泌功能丧失中的重要作用在人类干燥综合征中得到证实，所以NOD小鼠为详细研究这部分自身免疫反应提供了很好的机会。

2.MRL/lpr小鼠  1月龄就可出现泪腺灶状淋巴细胞浸润，雌鼠多于雄鼠，2月龄出现颌下腺炎症反应，雌雄概率相符，腮腺和舌下腺也有淋巴细胞浸润，但较颌下腺出现晚。继淋巴细胞浸润之后，在MRL/lpr小鼠的颌下腺发现单核细胞趋化活性蛋白(MCP-1)、单核细胞炎症蛋白(MIP)-12、MIP-1β和RANTES的mRNA表达，MCP-1缺陷型 MRL/lpr小鼠和野生型小鼠相比存活率提高、淋巴结病、肾肺和皮肤损害的概率和严重程度也降低，推测这些细胞因子和涎腺炎的进展相关。MRL/lpr小鼠血中IgG和IgM水平升高，抗核抗体(ANA)高水平表达，其中包括抗dsDNA和抗ssDNA抗体以及抗糖蛋白Gp70抗体和IgM、IgG型类风湿因子(RF)抗52000的核糖核蛋白ssA抗体在4～5月龄鼠检测率超过30％。随着其自身免疫病的进展，一氧化氮水平越来越高，体内实验显示，NO升高可导致肾小球肾炎、关节炎及血管炎，其在涎腺和泪腺破坏中的作用仍有待研究。 MRL/lpr小鼠除了表现为涎腺炎和泪腺炎外，尚有红斑狼疮和关节炎的表现，这些表现与人类继发性干燥综合征表现类似，因此这种鼠可作为研究继发性干燥综合征较理想的动物模型。

3.出生3d切除胸腺的MRL/sld(3d-Tx NFS/sld)小鼠3d-Tx NFS/sld小鼠从4周龄起即可出现颌下腺、腮腺、泪腺严重的炎症损伤，但不累及舌下腺，在导管周围浸润的淋巴细胞以CD4+T细胞为主，还有少量的CD8+T细胞和B细胞，雌鼠涎腺和泪腺炎发生概率高。该小鼠血清中可检测到抗涎腺导管上皮细胞抗体。在3周龄鼠颌下腺几乎没有淋巴细胞浸润时即可发现IL-1β TNF-a、INF-γ、IL-10和IL-12的mRNA表达，这些局部上调的细胞因子和黏附分子的表达在此种鼠发病的开始阶段有作用。

4.其他自发性干燥综合征鼠模型

(1)NZB和NZW的杂交雌性小鼠(NZB/WF1)  可自发出现腮腺和泪腺的淋巴细胞浸润及高γ-球蛋白血症、自身抗体和免疫复合物介导的肾小球肾炎。腮腺和泪腺的损伤从4月龄开始雌性重于雄性。颌下腺淋巴细胞浸润以 CD4+T细胞为主，也可见到CD8+T细胞和B细胞。NZB/ WF1小鼠的细胞免疫功能随鼠龄增长减低，涎腺功能的减低也与鼠龄增长关系密切。

(2)IQI/Jic小鼠  源于ICR小鼠，涎腺炎可发生于颌下腺，腮腺和泪腺，年龄小于6个月雌鼠的颌下腺仅有轻度炎症细胞浸润，但9个月后可发生重度炎症细胞浸润及腺泡组织结构的破坏。雄鼠仅有轻微炎症反应且发生概率随年龄增长而增加。在小的炎症灶中以CD4+T细胞为主，而在大的炎症灶中主要为B淋巴细胞，也可见少量CD8+T细胞和巨噬细胞。

(3)ALY/aly小鼠  源于C57BL/6J鼠系的一种自发性常染色体隐性突变，从14周龄开始ALY/aly小鼠的多个器官包括涎腺和泪腺在内均可发现淋巴细胞浸润，且几乎均由 CD4+T细胞组成，但未检测到针对外分泌器官和细胞核成分的抗体。有时ALY/a|y小鼠的肺和肾脏也可见到单个核细胞浸润，因为干燥综合征本身也可产生肺炎，胰腺炎、间质性肾炎，所以它被认为是原发干燥综合征一个较好的动物模型。

2 诱发性动物模型

(1)制作方法  选体重为20g、年龄为8周龄BALB/c小鼠，在小鼠的足垫和背部皮下分别多点注射预先制备(用同种鼠在超净工作台上，常规手术方法取出颌下腺，除去包膜和结缔组织，用含0.5g/L叠氮钠(NaN3)的生理盐水清洗颌下腺，用显微剪剪碎后放入生理盐水中，在高速粉碎机上将颌下腺打成匀浆，保持4℃，在超声破碎机上破碎1h，再放入离心机离心(3000r/min，离心10min)，取上清液，测定蛋白抗原的含量。抗原浓度稀释将上清液用0.1mol/L PBS液稀释成100mg/L，将颌下腺抗原与等体积的(CFA)混匀，形成油包水溶剂后浓度为200mg/L)的同种鼠颌下腺组织和细胞混合成分抗原(颌下腺蛋白)0.5ml，背部注射百日咳疫苗(百日咳死菌体浓度为1.1×10的14次方个/L)0.05ml。模型小鼠均喂养于无特殊病原菌的恒温条件下，自动饮水瓶给水。于造模预定时间麻醉处死动物，摘除颌下腺组织放入4％多聚甲醛溶液中，固定6h后取出，再放入20％蔗糖溶液中置于4℃冰箱过夜，用冰冻切片机将腺体切成切片，HE染色，光镜下观察。

(2)模型特点  模型小鼠颌下腺2周后即可出现轻度淋巴细胞浸润，散在分布于包膜和小叶间，血管和颌下腺导管反应性扩张、充血，4周模型动物腺体组织大部分均出现中度弥漫性淋巴细胞浸润，6周时模型动物颌下腺组织内可见重度淋巴细胞浸润，以灶性浸润多见，腺导管排列紊乱，腺泡扩张充盈，大量腺泡破坏，部分腺泡萎缩，数量减少。随淋巴细胞浸润加重，6周时模型动物饮水量增加，口干症状明显。而2、4周时模型小鼠饮水量与正常对照动物无显著性差异，说明早期的淋巴细胞浸润与饮水量之间无直接相关作用。用本方法复制干燥综合征动物模型，不同动物或同种动物不同品系之间的模型有不同的表现特点。本模型制备方法简单，重复性好，病理特征与人类相关疾病相似。

(3)比较医学  临床上人类干燥综合征是一种侵犯外分泌腺为主的自身免疫性疾病，主要靶器官之一是唾液腺，唾液腺的病理变化主要为淋巴细胞浸润，并造成腺泡及导管破坏，最终导致机体唾液分泌减少，引起口干症状。采用佐剂和同种鼠颌下腺组织和细胞混合成分抗原诱导的干燥综合征动物模型，早期出现轻度或中度淋巴细胞浸润，但饮水量并不增加，可能是颌下腺分泌功能的代偿作用，即唾液腺通过残存的腺泡和导管加快水分的转运速度从而加快唾液的分泌速率，达到病变前的唾液分泌水平。随着病程迁延，淋巴细胞浸润达重度，小鼠颌下腺的腺泡、导管破坏逐渐加重，口干症状变得明显，动物饮水量显著增加，其机制可能是颌下腺分泌功能失代偿，唾液分泌量减少。本模型的病理表现与人类干燥综合征的病理过程及临床特征基本一致。