非人灵长类动物进化程度高，基因序列与人高度相似，是研究HIV感染的良好动物模型。根据病毒毒株对非人灵长类动物敏感性不同，可将HIV非人灵长类动物模型分为以下三类：①HIV-1感染的黑猩猩、长臂猿、猪尾猴；②HIV-2感染的恒河猴、狒狒、食蟹猴；③SIV/SHIV感染的恒河猴或食蟹猴模型，目前以后两者的应用最为广泛。

【造模机制】黑猩猩(chimpanzees)的遗传特性在众多非人灵长类动物中与人类最为接近，基因组序列同源性和人有较高的相似性，因此 HIV-1病毒可选择性地感染黑猩猩免疫细胞建立 HIV-1急性感染模型。猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)是20世纪80年代从猴子体内分离到可引起猴AIDS样病变的病原体，根据其自然宿主不同，SIV可分为来自于恒河猴的SIVmac、来自于白眉猴的SIVsmm及来自于猪尾猴的SIVmne。SIVsmm是三种病毒的共同祖先， SIVsmm在其宿主体内并不致病，仅可观察到病毒血症。因此以SIV感染其自然宿主并不能作为致病性动物模型使用。但如果将SIV接种到多个品种的亚洲猴(如恒河猴、猪尾猴及食蟹猴等)则可引起这些动物产生AIDS样病变。常用SIVmac251和 SIVmac239毒株感染恒河猴以复制HIV动物模型，恒河猴感染SIV成功后与人HIV-1感染过程相似，可引起疾病逆转及CD4+T细胞进行性下降，尤其是肠相关组织淋巴结CD4+T细胞数量下降更为明显，但SIV感染的恒河猴AIDS病程发展进程比人感染HIV-1要快。由于SIV与人HIV-1的差异性， SIV感染模型不能完全模拟HIV-1的致病过程，近年来研究者利用分子生物学方法构建了一种新型重组嵌合体病毒(SHIV)，该病毒将HIV-1序列中的tat、rev、vpu及env)基因插入到SIVmac239病毒序列相对应位置以替代原有的基因(图10-1)。该嵌合病毒最初在恒河猴体内致病性较差，但经过连续多次体内传代后可增强其复制能力及毒力。用这种嵌合体病毒感染的动物模型不仅具有HIV-1的特点，可诱导产生抗HIV-1env蛋白中和抗体，而且该嵌合病毒是以SIV为骨架构建，因此对非人灵长类动物较为易感。HIV-1和SIV感染时的辅助受体为CCR5，而SHIV89.6P及其他高致病性 SHIV毒株都是以CXCR4为辅助受体，SHIV89.6P可感染CXCR4+CCR5-淋巴细胞，这些辅助受体在淋巴结和外周血中新鲜CD4+T表达量最高，这个也是SHIV89.6P毒株很容易感染动物并很快发展为 AIDS样病变的原因。

图10-1  SHIV嵌合体病毒模式图

【造模方法】非人灵长类免疫缺陷动物模型都是以静脉接种方式建立。AIDS患者血浆或 HIV-1病毒通过静脉途径接种黑猩猩或猪尾猴(pig-tailed macaque)可复制急性感染模型。恒河猴或食蟹猴以氯胺酮麻醉后，通过静脉途径接种1ml SIV病毒即可复制非人灵长类动物免疫缺陷模型， SIVmac239病毒接种剂量为5MID100，而SIVmac251接种剂量通常为3MID100，但也有报道SIVmac251通过阴道途径可建立黏膜感染模型。5TCID50/ml以上的SHIV病毒接种恒河猴或食蟹猴后也可复制免疫缺陷模型。同样，HIV-2感染的恒河猴模型也可通过静脉途径建立。

【模型特点】感染最初大部分动物有明显的病毒血症，表现为发热、皮疹、腹泻和外周浅表淋巴结肿大等类似于人感染的临床症状。此时病毒在体内大量复制，随后感染猴体内会出现强烈的细胞和体液免疫应答，血浆内病毒水平开始下降。在潜伏期，外周血CD4+T细胞持续减少，CD4+/CD8+T细胞比值下降。至感染后期，猴外周血中CD4+T细胞逐渐下降，血浆病毒水平回升，并伴有体重下降、器官衰竭和机会感染(主要表现为顽固的腹泻和肺炎)。最常见的并发症为腹泻，有间歇性和偶发性腹泻，易导致体重下降。约有20％～30％的感染猴因缺乏有效的免疫应答于数日内死亡。

HIV-1病毒可感染黑猩猩，但却不会发展为 AIDS。猪尾猴对HIV-1病毒感染呈一过性表现，且只有高滴度病毒攻击猪尾猴后才能发生感染。 HIV-2病毒感染恒河猴和食蟹猴后，病毒在动物体内也是一过性表现，经过多次体内连续传代后， HIV-2病毒多个毒株也可感染狒狒和猪尾猴，并且 AIDS症状与人相似，如快速的CD4+T细胞数量下降和持续的病毒血症。SIV感染动物后可快速、大量、选择性引起肠淋巴组织记忆性T细胞缺失，SIV不仅可在激活或增殖的T淋巴细胞中复制，而且也可在静息T细胞中复制。SlVmac239被认为是 SIV的国际标准株，常用于模型复制。SIV对恒河猴和中国猴、缅甸猴的致病性不同，SIVmac251和 SIVmac239毒株对中国猴的致病性要弱于恒河猴。 SIVmac239毒株感染恒河猴及食蟹猴后可表现出血中病毒载量上升、腹泻、淋巴结增大及CD4+T淋巴细胞下降等急性期症状。SHIV是将SIV和HIV的相应基因进行置换而构建出来的重组嵌合病毒，目前它主要作为攻击毒株被广泛应用于SHIV/恒河猴模型的研究。SHIV感染恒河猴在2～4周内引起CD4+T细胞数量快速下降，并可产生体重下降及发生机会感染，产生AIDS样症状。该模型主要评价中和抗体的水平，然而CTL效应却无法用此模型评价。

【模型评估及应用】由于物种的限制和动物保护法实施，黑猩猩已不再用于HIV模型研究。目前常用于HIV模型研究的非人灵长类动物为恒河猴、食蟹猴和猪尾猴等。HIV感染非人灵长类动物后通过检测外周血单核细胞及血浆中病毒载量、 CD4+/CD8+比值等方法评价模型。非人灵长类动物模型常用于HIV致病机制研究和抗HIV药物筛选。