用于研究自身免疫性疾病的基因修饰小鼠模型种类很多，如转基因小鼠模型B6.Cg- Tg(Actb-TNFRSF6B)754Jwu/J、基因敲入小鼠模型129S6.129X1(B6)-Ptprc tm1Weis /J和B6.129X1- Ptprc tm1Weis /J、基因敲除小鼠模型B6.129S6(Cg)- Cdkn1a tm1Led /J、B6；129S-Fcgr2b tm1Ttk /J，条件性基因打靶小鼠模型B6.Cg-Rxra tm1Krc /J等20余个品系。由于SLE是多基因遗传，而目前基因修饰技术仅是增加或敲除1个基因，其表型只是部分模拟和类似于人SLE的临床表现和病理改变；另外，一个基因产物在体内不同器官的表达会产生不同的生物学效应，增加或敲除1个基因除了产生我们预期的特定疾病的表现外，还可能产生其它方面的病理改变，这从遗传角度阐明和解释SLE的发病机理上有一定的局限性。

 (一)转基因SLE小鼠B6.Cg-Tg(Actb-TNF- RSF6B)754Jwu/J

【造模机制】该品系小鼠在人β肌动蛋白启动子的控制下表达人肿瘤坏死因子受体超级家族6B(TNFRSF6B)基因。雌性小鼠出现明显的狼疮样症状，其特征是淋巴结病、脾大、抗核和抗dsDNA抗体、肾小球肾炎。

【造模方法】外源基因构件包括人β肌动蛋白启动子、人TNFRSF6BcDNA和人β肌动蛋白的 polyA信号。用显微注射法将外源基因构件注入到(C3HXC57BL/6)F1小鼠的雄性原核中。随后将转基因小鼠与野生型C57BL/6小鼠回交，将外源基因导入到C57BL/6小鼠背景中。

【模型特点】该转基因小鼠产生与人SLE相似的自身免疫性疾病。在4～6个月发生具有异常细胞表型的淋巴腺病，脾大。该表型主要发生在雌性(64.5％)，而雄性只有20％。其他症状包括抗核抗体和抗dsDNA抗体、腹腔B-1a亚群增加、肾小球肾炎有IgG和C3沉积、蛋白尿、血尿和白细胞尿。随着月龄增大，出现皮损，肝脏淋巴细胞浸润，贫血，白细胞和血小板减少。63％雌性和81.8％雄性存活超过14个月。

【模型评估和应用】此模型可用于SLE病因、发病机制、自身免疫性疾病的免疫调节以及治疗 SLE药物的药效学研究等。实验时用C57BL/6作为阴性对照。

 (二)基因敲除SLE小鼠B6；129S-Fcgr2b tm1Ttk /J

【造模机制】低亲和力免疫球蛋白受体(low affinity immunoglobulin G receptor, FcγRⅡ)广泛分布于淋巴样和骨髓细胞，但它的生物学作用还不清楚。如果B细胞缺少这种受体或它的信号通路，将导致免疫复合物介导的抗体生成反馈性抑制的紊乱。

【造模方法】小鼠第1对染色体上编码长度2.3kb的Fcgr2b(Fc receptor,IgG,low affinity Ⅱb)基因片段“S2”外显子被带有neo'基因盒的打靶载体取代，功能失活。此构件电穿孔进入ES细胞内。纯合子突变小鼠的遗传背景为C57BL/6和129杂交体。

【模型特点】此品系纯合子小鼠发育繁殖正常，骨髓和淋巴结发育正常，对胸腺依赖和胸腺非依赖抗原产生抗体反应，免疫球蛋白上升。小鼠对 IgG激发的脱颗粒敏感，对被动皮肤过敏反应敏感。5月龄时40％小鼠有蛋白尿，9月龄时90％。电休克刺激阈值降低，引起全身性发作。8月龄时病理检查显示重症多器官(肺脏、肾脏、唾液腺、胰腺、肝脏、血管、舌和肌肉)炎症浸润，脾脏、淋巴结肿大，血清抗核抗体滴度升高，9月龄死亡，弓背、水肿、脱水。

【模型评估和应用】此品系的部分表型，如自身抗体等，与SLE类似，可用于SLE病因、发病机制的研究。此外，小鼠对IgG激发的脱颗粒敏感，对被动皮肤过敏反应敏感，可用于过敏反应研究。用B6129SF2/J作为阴性对照。

(三)条件性基因敲除小鼠B6.Cg-Rxra tm1Krc /J

【造模机制】维甲类X受体(retinoid X receptor, Rxr)是核激素受体超家族成员之一，维甲类X受体α(Rxm)是广泛参与基因转录活性调控的核受体，通过自身形成同源二聚体或与其他核受体(维A酸受体、甲状腺素受体、维生素D受体、过氧化酶体增殖激活受体和神经生长因子诱导受体等)组成异源二聚体，参与细胞信号转导。Rxra基因敲除影响体内众多基因转录活性的调控，骨髓细胞系Rxra基因敲除可引起自身免疫性疾病。

【造模方法】Rxra打靶基因的第4外显子上游和下游两侧插入loxP位点，下游侧loxP位点接 PGK-neor。此构件电穿孔进入ES细胞，再短暂转染Cre重组酶质粒，以去除选择盒。第4外显子两侧插入loxP的ES细胞被注射到C57BL/6的囊胚内。子代再与无特定遗传背景至少含有部分C57BL/6基因组成分的转基因小鼠回交。再与C57BL/6回交至少10代。

纯合子小鼠发育繁殖正常，不显示任何生理和行为异常。当需要相应模型时，此小鼠需与特定的Cre重组酶小鼠交配，子代会产生特定器官组织的维Rxra基因敲除。当与肝脏表达的Cre重组酶小鼠交配，子代的肝脏Rxra基因被敲除，可用于研究肝细胞的增殖和肝脏再生。当与骨髓细胞系表达的Cre重组酶小鼠交配，子代的骨髓细胞系Rxra基因被敲除，可用于研究肾小球肾炎、自身免疫和SLE。

【模型特点】雌性小鼠4～6月龄发生重症肾病。肾脏肿大，肾小球细胞数增加，凋亡细胞亦增加；肾小球系膜基质扩张、增厚，IgG和IgM大量沉积，系膜细胞增生，巨噬细胞浸润；肾单位的足突状细胞足突变粗和融合。蛋白尿，尿中含有清蛋白。血清中抗核抗体、抗ssDNA和dsDNA等自身抗体增加，循环肌酸增加。腹腔巨噬细胞吞噬功能缺陷，吞噬体含量低，伪足小，导致凋亡细胞摄取障碍，凋亡细胞聚集。

【模型评估和应用】此模型用于研究肾小球肾炎、自身免疫和SLE。实验时用C57BL/6作为阴性对照。

(四)基因敲入小鼠CD45E613R

【造模机制】CD45是一种受体样转膜蛋白酪氨酸磷酸酶(receptor-like transmembrane protein tyrosine phosphatases)，在所有有核造血细胞上均有表达。CD45E613R突变引起多克隆淋巴细胞激活，导致自身抗体上升，淋巴增生和重症自身免疫性肾炎，重则死亡。杂合子和纯合子均可发病，表明 CD45E613R是显性遗传。

【造模方法】将小鼠CD45基因中谷氨酸613通过基因打靶基因敲入战略突变成精氨酸(E613R)。用含有小鼠CD45基因组片段中谷氨酸613突变成精氨酸，将两侧有loxP的neo'盒插入到下游内含子内。用此构件转染129来源的ES细胞，通过基因打靶置换内源性CD45位点，同源重组率在3/1200克隆。将其中2个克隆用显微注射到C57BL/6的囊胚内，获得生殖系传播。子代与β肌动蛋白Cre转基因小鼠交配，去除neor盒。再与 C57BL/6交配，去除β肌动蛋白Cre外源基因，导致小鼠仅携带E613R突变，插入约140个核苷酸到下游内含子内。这些小鼠称之为CD45E613R小鼠。

【模型特点】3月龄脾脏浆细胞数增加4倍； T1和T28细胞增加。6月龄β细胞表达激活标记轻微升高；体内CD4和CD8 T细胞的激活标记轻微上调；CD8 T细胞对体外刺激呈高应答；双阳性胸腺细胞对体外刺激呈高应答。6月龄CD4:CD8 T细胞比率为1.5以上；CD44hi、CD62Llo、记忆T细胞增加约2倍。淋巴结肿大，滤泡B细胞对体外刺激呈高应答。12月龄时小鼠肝脏、肺脏血管周围炎性浸润。

【模型评估和应用】

此品系小鼠可用于免疫学、自身免疫性疾病的研究。

CD45E613R小鼠纯合子生长发育良好。但表型取决于遗传背景，突变在129X1/SvJ×C57BL/6背景下，小鼠最早在15周龄死亡，43％小鼠在50周龄前死亡。主要病变是T、B细胞激活异常，粒细胞分化异常，脾脏、淋巴结肿大，以及肾小球肾炎。  在129S6背景下，B、T和骨髓细胞在生物医学和细胞水平对刺激敏感。B细胞发育偏向B1细胞系。发生轻微淋巴增生病。

【模型来源】美国Jackson实验室(http://www. jax.org/index.html)提供相关基因修饰小鼠模型。