焦虑障碍的谷氨酸学说研究进展

内容

焦虑障碍的谷氨酸学说研究进展　　

［摘要］ 焦虑障碍是临床最常见的精神障碍之一。近年来，谷氨酸能神经递质在焦虑障碍发病机制和治疗中的作用逐渐受到人们的关注。本文就焦虑障碍的谷氨酸机制以及谷氨酸通路相关药物的临床研究进展作一综述。　　

［关键词］ 焦虑障碍;谷氨酸;兴奋性神经递质;条件性恐惧　　

焦虑障碍是临床最常见的精神障碍之一。根据美国精神障碍诊断与统计手册(第 4 版)(DSM-Ⅳ)诊断标准，分为惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍和强迫障碍等类别。美国2005 年的流行病学调查显示，焦虑障碍的终生患病率为 28． 8%，居各类精神障碍的首位。既往对于焦虑障碍发病生物机制的研究，主要集中在 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA) 及去甲肾上腺素(norepi-nephrine，NE) 递质通路，与此相应的苯二氮卓类和选择性 5-羟 色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 ( selective serotoninreuptake inhibitor，SSＲI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-noradrenaline reuptake inhi-bitor，SNＲIs)类等药物已广泛应用于焦虑障碍的临床治疗。然而，现有的药物存在过度镇静、胃肠道反应、自主神经功能障碍和性功能障碍等不良反应，治疗无效或治疗后再次复发的问题尚未得到有效解决。因此，我们需要通过进一步了解焦虑障碍的发病机制，寻找更有效的药物和治疗方法。近年来，谷氨酸能神经递质在焦虑障碍发病机制中的作用，逐渐受到人们的关注。　　

1 谷氨酸递质及其受体　　

谷氨酸是中枢神经系统含量最多的兴奋性神经递质，它与 5-HT、单胺和 GABA 等递质相互调节，控制中枢神经系统活动的兴奋与抑制。在细胞水平，谷氨酸影响神经发育和神经可塑性;在行为学层面上，它调控学习、记忆、情感和对外界压力的反应。谷氨酸系统过度激活可以引发惊厥、激越与神经元损伤。谷氨酸有两类受体，分别是配体门控的离子通道受体和 G 蛋白耦联的代谢型受体。离子通道受体介导信号快传递，分为 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAＲ)、α-氨基-3羟基-5 甲基-4 异恶唑受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAＲ) 和海人藻酸受体(kainatereceptor，KAＲ)，其中 NMDAＲ包括 NＲ1、NＲ2 A ～ D 和 NＲ3。代谢型受体介导谷氨酸信号的慢传递包括以下 3 组:第一组为 mGluＲ1 和mGluＲ5 与磷脂酶 C 耦联，第二组为 mGluＲ2 和mGluＲ3，第 三 组 为 mGluＲ4、mGluＲ6、mGluＲ7 和mGluＲ8;后两组受体与腺苷环化酶耦联。谷氨酸受体在大脑中广泛分布于边缘系统及其周围区域，包括海马、杏仁核、眶额皮层、前扣带回、内侧前额叶皮质和岛叶等。　　

2 谷氨酸对焦虑障碍的作用机制假说及其在动物模型中的证据　　

条件性恐惧习得范式是目前研究焦虑障碍机制的主要模型。当一个中性的条件刺激(conditionedstimulus，CS) 伴随一个负性非条件刺激 ( uncondi-tioned stimulus，US) 出现后，条件反射形成，之后当单独给予 CS 时，也能引起 US 所带来的恐惧反应(conditioned response，CＲ)，如内分泌、自主神经和行为改变等条件性恐惧形成;当人类习得这种条件性恐惧并将其病理性泛化的时候，便出现了焦虑障碍的表现;其中谷氨酸对神经元的长时程增强(long-term potentiation，LTP)效应作为恐惧习得的神经机制起主要的作用。在 LTP 过程中，突触前神经元受到短暂而高频的刺激，导致突触后 NMDAＲ 活化，钙离子大量内流，与钙调蛋白结合，激发腺苷环化酶等引起一系列级联反应，又与 AMPAＲ 相互作用，最终导致两神经元间突触连接的增强。当反复给予 CS而不伴随 US 时，对 CS 的恐惧反应会逐渐减少至消失，这就是恐惧消退(fear extinxtion)的过程，它起到了抑制条件性恐惧的作用。心理治疗中常用的暴露疗法即是基于恐惧消退的原理。通过恐惧消退的习得可以产生抑制性 GABA 能递质，拮抗条件性恐惧回路谷氨酸能递质的传递，从而减少恐惧反应。　　

基于条件性恐惧习得理论设计的动物模型由于能很好地模拟人类的焦虑反应，被广泛用于研究。常用的焦虑动物模型主要包括两类:一类是基于动物非条件反射的模型，包括高架十字迷宫实验、旷场实验、明 － 暗箱实验、睡眠剥夺实验等;另一类是基于条件反射的模型，主要包括饮水冲突模型、条件性电击等。很多学者对 NMDAＲ 拮抗剂在动物模型中的作用做了研究。其中竞争性拮抗剂 AP5 注射于杏仁核、内侧隔核、腹侧海马等部位表现出抗焦虑作用，但证据并不一致。AP7、NPC17742、CGP37849和 CGP39551 注射后也产生了抗焦虑样作用。非竞争性离子通道阻滞剂 MK-801(地卓西平)在动物模型中被证实具有抗焦虑样作用，但精确性不如竞争性拮抗剂。将 NMDAＲ 拮抗剂 APV (D，L-2-amino-5-phosphovalerate) 注射进杏仁外侧核及附近核团会影响恐惧反应的形成，其中 NＲ2B 亚基可能在条件性恐惧的形成中起着核心作用。在恐惧消退过程之前或之后立即给予 MK-801 和 NＲ2B 拮抗剂艾芬地尔，会导致恐惧消退的习得过程被阻断。这提示 NMDAＲ 可能在消退的习得和巩固过程中起作用，而 NMDAＲ 拮抗剂可能影响了谷氨酸将信息传递至杏仁核的过程。　　

既然 NMDAＲ 拮抗剂阻断了恐惧消退，那么NMDAＲ 激动剂就有可能对恐惧消退起强化作用。D-环丝氨酸( D-cycloserine，DCS) 是 NMDAＲ 甘氨酸结合位点的部分激动剂，它对 NMDAＲ 有复杂的调节作用:当甘氨酸浓度饱和时，DCS 可降低 40% ～ 50%的 NMDAＲ 活性。DCS 亦可间接增加无活动突触的谷氨酸活动，可能增强暴露疗法的效果，使恐惧记忆难以被强化并增加神经可塑性。McCallum 等发现向幼龄鼠前额叶注射 DCS 能使消退习得更为稳固，单次大剂量使用效果最佳。Ｒen 等在恐惧消退过程前 10 min 向大鼠海马注射 DCS，发现 DCS 对恐惧消退的习得过程起促进作用，其机制可能是DCS 调节了 NＲ2B 亚基在海马中的表达，同时促进了海马新生细胞的增殖和分化。DCS 并不能防止恐惧反应的复发或重现，而且它的效应会随着同一消退训练次数的增加而逐渐降低，但进行不同的消退训练时会恢复原有效果。　　

基因研究进一步证实了 NMDAＲ 在焦虑障碍发病中的作用。敲除海马齿状回 NMDAＲ NＲ1 亚基基因小鼠出现内外侧前额叶至齿状回通路 LTP 的明显减少，表现出较少的焦虑样行为。敲除 NＲ2B、NＲ2C 亚基基因的小鼠也有类似表现。　　

代谢型谷氨酸受体也是药物作用的理想靶点。mGluＲ1 受体拮抗剂AIDA、EMQMCM、JNJ16259685和 LY456236 以及 mGluＲ2/3 受体拮抗剂 LY354740在多个模型中均产生了抗焦虑样效应。mGluＲ5 的负变构调节剂 MPEP ［2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine］与其衍生物 MTEP {3-［(2-methyl-1，3-thia-zol-4-yl) ethynyl］pyridine} 也被诸多学者深入研究，其中 MTEP 在抗焦虑的基础上选择性更高，有较好的临床应用前景。mGluＲ7 的变构激动剂 AMN082 具有与 DCS 类似的巩固恐惧消退的作用。　　

3 谷氨酸学说在人类研究中的证据　　

针对生理学、影像学、基因以及行为方面的多项研究，都揭示了谷氨酸递质在人类焦虑障碍中的作用。未服用精神科药物的强迫症患者与正常对照相比，脑脊液谷氨酸浓度明显升高。社交恐惧症患者前扣带回的谷氨酸含量较正常对照显著上升，且谷氨酸信号的强度与恐惧症状呈正相关，使用左乙拉西坦治疗 8 周可降低过高的谷氨酸信号。Arnold等发现了 NＲ2B 亚基编码基因与强迫症的显著关系，其中 5072T/G SNP 与强迫症的诊断及症状严重程度均呈显著正相关。　　

基于动物和人类条件性恐惧形成和恐惧消退习得过程的相似性，上文提到的部分药物已开始进行临床转化研究。然而，在动物模型中被证实有效的竞争性 NMDAＲ 拮抗剂，因其可导致人格解体、幻觉等症状，难以应用于临床。学者研究的重点逐渐转移到其他能对谷氨酸系统进行更精细的调控，对正常谷氨酸能神经元活动影响较小的位点上。　　

非竞争性 NMDAＲ 拮抗剂美金刚(Memantine)，可阻断 NMDAＲ 的离子通道，减少 Na+、Ca2 +流入神经元。Stewart 等发现进行美金刚联合心理治疗的严重强迫症病人比单用心理治疗组的 Y-BOCS 量表评分明显降低，而 Aboujaoude 等进行的开放试验对使用 SSＲI 类药物无效的 15 例严重强迫症患者加用美金刚，4 周后 11 例完成实验的患者中有 6 例达到临床缓解(耶鲁 － 布朗强迫症状量表减分率 ＞25%，临床总体印象量表至少达到“显著进步”)。　　

利鲁唑(Ｒiluzole)是一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物，它能衰减到达突触末梢的作用电位减少谷氨酸释放，同时还能增加谷氨酸回收，降低突触间隙外的谷氨酸浓度。Grant 等发现 101 mg/d 的利鲁唑治疗12 周对8 ～16 岁难治性强迫症患者有效。广泛性焦虑患者在使用100 mg/d 利鲁唑后症状明显减轻，缓解率(汉密尔顿焦虑量表 ＜7 分)达 53%，并且起效快、耐受性好。抗癫 药如拉莫三嗪、托吡酯等，作用于离子通道谷氨酸受体，可改善创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)症状。　　

甘氨酸位点部分激动剂 DCS 目前被美国食品及药物管理局(Food andDrugAdministration，FDA)批准用于结核的治疗，目前大量临床研究已证实 DCS对阿尔茨海默病、精神分裂症、焦虑障碍等精神科疾病的疗效。Ｒessler 等首次对恐高症患者使用DCS，发现与安慰剂比较 DCS 能显著提高暴露疗法的效果。Bontempo 等对涉及 273 名强迫障碍、社交焦虑以及惊恐障碍患者的 9 项临床研究进行了meta 分析，发现 DCS 配合行为治疗具有显著增效作用，同时该效应与 DCS 的给药次数、时间和剂量无显著关联。但目前 DCS 对创伤后应激障碍的证据不一致，研究发现当治疗过程中出现恐惧症状的减轻时，DCS 的效果最佳，而这一改变在创伤后应激障碍的治疗过程中并不常见。Tart 等也发现在每次对恐高症患者的暴露治疗后给予 DCS(50 mg)，效果与安慰剂组无显著差异。另有研究则发现 DCS的治疗效果与患者的人格特质有关，自觉性高和外向的患者更有可能从治疗中获益。相信随着更多DCS 临床证据的涌现，它有望成为快速缓解症状、改善行为治疗依从性和降低治疗成本的选择。　　

作用于第一组和第三组代谢型谷氨酸受体的药物已进入焦虑障碍治疗的前期临床试验。mGluＲ5强效选择性拮抗剂非诺班(Fenobam)与 MPEP 作用于同一异构调节位点，已有双盲实验证实非诺班的有效抗焦虑作用，然而因一些患者出现精神兴奋性副作用，非诺班的临床试验被迫终止。mGluＲ2 /3异构调节剂 LY354740 在惊恐障碍患者中产生了抗焦虑作用，LY544344 是 LY354740 的衍生物，在针对广泛性焦虑的双盲实验中，其反应率、缓解率和量表减分率均比安慰剂组有显著提高，然而因前期研究中一些患者出现惊厥症状，该药的临床试验被迫中断。其他 mGluＲ 调节剂也都在不同程度上存在安全性方面的问题，需要进一步研究加以证实和解决。　　

4 展 望　　

谷氨酸通路作为条件性恐惧习得的主要神经机制，在焦虑障碍的发病机制和药物研究中起着重要的作用。以谷氨酸释放及其受体调节为靶点的部分药物已进入临床试验阶段，单用或与 SSＲIs 联用，以及结合认知行为治疗都积累了一些有利的证据。今后还需要进行更深入的临床试验以验证这些药物的疗效，并对谷氨酸递质通路的相关基因及药理机制进行更深入的探索，以期为焦虑障碍的药物治疗提供更多选择。