通过构建携带HBV基因组的病毒载体，然后对小鼠进行病毒感染，可以建立HBV的转染小鼠模型。将此类载体经尾静脉注射转染小鼠后，小鼠的肝中10％的肝细胞内可检测到HBV的mRNA、HBcAg和HBsAg，同时，感染7天后还在动物的血清中检测到HBeAg、 HBsAg和病毒DNA，但是在感染15天后，伴随着CD8+T细胞的出现，血清中病毒转录物和表面抗原逐渐消失，但是这些HBV复制中间体引发了宿主的免疫反应。推测完善的宿主免疫系统可以抑制HBV的复制，当对NOD/SCID小鼠进行HBV转染时，病毒至少可持续81天，但是未见肝病变的报道。

与其他类型的模型相比，HBV转基因或转染小鼠在使用过程中有许多缺陷。虽然小鼠可以产生具有感染性的病毒颗粒，但是它们的肝却没有病理变化。因此，此类模型无法用来研究病毒感染的早期阶段，诸如病毒受体识别和进入机制研究。同时，病毒体内转录中的天然模板——cccDNA却没有产生，这就意味着抑制病毒复制过程的抗病毒药物，无法使用该类模型进行评价。