骨肉瘤是骨肿瘤中最常见的一种，由于成骨细胞不受调控大量生长所致。p53和R6这两个基因与散发的骨肉瘤和遗传的骨肉瘤有关。Rb和p53双基因敲除小鼠能够表现出骨肉瘤症状，且肿瘤特性十分接近人类，可转移到肺脏和肝脏。应用该小鼠模型能观察疾病的发展过程，并且癌细胞转移的器官与人类发生骨肉瘤的患者转移的器官是同样的。

TWIST和APC是正常骨发育非常重要的两个信号因子。用twist-null/+和Apc1638N/+小鼠杂交，在未施加任何诱导因素条件下，Ape1638N/+- twistnull/+小鼠可自发形成骨肉瘤，成瘤率为68％，但未检测到肺转移。用骨肿瘤基因修饰动物模型的优点在于肿瘤产生的可预测性和肿瘤发展的内源性，但由于原发灶快速发展而转移率较低。